2020年4月8日，清华大学生命学院葛亮课题组在《细胞》（cell）期刊上在线发表题为“蛋白跨膜转运调节非经典蛋白分泌”（a translocation pathway for vesicle-mediated unconventional protein secretion）的研究论文，首次报道了非经典分泌过程中的蛋白跨膜转位机制。
蛋白质的分泌是细胞间信息传递的重要方式。分泌蛋白通常具有n端信号肽序列以指导新生多肽链进入内质网（endoplasmic reticulum，er）被加工、修饰，之后被运输到高尔基体(golgi apparatus)经过进一步的加工，最终抵达细胞质膜并被释放到细胞外，这一过程被称为经典分泌途径。近年来的研究发现，许多分泌蛋白不具有典型的信号肽序列，其分泌不依赖于er-golgi途径，这类分泌途径被称为非经典分泌（unconventional protein secretion, ups）途径。直接跨质膜转位（i型）与细胞内囊泡结构介导的分泌（iii型）是最主要的两种ups途径。iii型ups中，蛋白首先进入一个囊泡载体（例如autophagosome, endosome等），然后通过膜泡运输系统被运送到细胞外。由于这类蛋白缺少信号肽，一个需要解决的关键问题就是这类ups蛋白是如何进入囊泡载体中的。
图1. tmed10介导的蛋白质非经典分泌途径工作模型
在这项研究中，研究人员鉴定出一个膜蛋白tmed10可能形成一个蛋白通道介导ups蛋白进入囊泡结构。细胞实验发现，tmed10能够调控大量非经典分泌蛋白的分泌，包括炎症因子il-1家族成员，galectin1和galectin3，以及小分子伴侣蛋白hsp5b。clp诱导的败血性休克（cecal ligation and puncture (clp)-induced septic shock）小鼠模型中,tmed10髓系敲除的小鼠分泌更少的il-1b, 进而导致更低的炎症反应与更高的存活率。进一步的研究发现，tmed10的c末端区域与分泌蛋白的一个motif的相互作用对蛋白的选择性转运与分泌非常重要。体外脂质体实验证明，tmed10直接介导ups蛋白进入脂质体，并且这一过程依赖于蛋白质的去折叠。在细胞中，tmed10定位于ergic（er-golgi intermediate compartment）并且能够指导分泌蛋白进入这一膜性细胞器中。此外，研究还发现货物蛋白与tmed10的结合会诱导tmed10寡聚化形成蛋白通道从而介导蛋白的转位。基于这些实验数据与之前的研究成果(zhang et al., 2015)，作者提出如图所示的tmed10介导的蛋白质非经典分泌途径（tmed10-channeled ups , thu)工作模型（图1）。ups蛋白在胞质分子伴侣hsp90a的帮助下去折叠并被运送到ergic，结合tmed10诱导其发生寡聚化形成蛋白通道，在腔内分子伴侣hsp90b1的帮助下转位进入ergic，之后可能通过ergic形成运输小泡，直接运送到细胞质膜或进入分泌型自噬体，或分泌型自噬溶酶体/mvb，分泌型自噬体又可以直接和质膜融合或首先与溶酶体融合，最终将蛋白释放到细胞外。
生命学院葛亮研究员为本文的通讯作者，实验室张敏老师与生命学院博士生刘磊为本文共同第一作者。本研究受到基金委和科技部的经费资助。
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