2018年4月23日，清华大学生命学院刘万里研究组在《细胞生物学杂志》（journal of cell biology）在线发表了名为《磷脂酰肌醇4,5-二磷酸决定机械力刺激下b淋巴细胞的激活阈值》（pi(4,5)p2 determines the threshold of mechanical force-induced b cell activation）的研究论文，报道了抗原传递的机械力刺激下，记忆性b淋巴细胞受体具有超低活化阈值的精细分子机制。清华大学生命科学学院的ptn项目博士生万政鹏是本文的第一作者，刘万里研究员为本文的通讯作者。本研究需要大力整合分子免疫学、细胞生物学、高精度活细胞成像和生物物理学等不同学科的交叉优势，在研究过程中得到了国内外同行的大力支持。
b淋巴细胞作为抗体免疫应答过程中的重要参与者，维系着人类的健康，b淋巴细胞的免疫活化进程在其质膜表面的b细胞受体（bcr）识别外来病原体抗原后启动。该研究组的前期工作揭示b淋巴细胞利用bcr来精确地识别抗原的理化性状。其中，表达igm-bcr的初始型b淋巴细胞的免疫活化对机械力信号敏感，呈现低、中、高的阶梯型多阈值效应，而表达igg-bcr的记忆性b淋巴细胞的免疫活化需要的机械力阈值极低，但具体的机制并不清楚。
该论文结合基于双链dna的机械力探针系统和基于全内反射、共聚焦及超分辨荧光显微镜等高速高分辨率成像手段，系统地研究了记忆性b淋巴细胞igg-bcr免疫活化的机械力超敏感阈值的分子机制。该论文发现这种超敏感活化阈值依赖于静息态下igg-bcr胞内区同细胞膜内叶的贴附状态。进一步研究发现，贴附在细胞膜内叶的igg-bcr胞内区所带的正电荷将带有负电的磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（pip2）高度富集到igg-bcr的膜微区域中从而降低了igg-bcr的机械力刺激下的活化阈值。通过操纵igg-bcr膜微区域中pip2的含量可以显著改变igg-bcr活化的阈值和敏感性。相比于记忆性igg-bcr而言，初始型igm-bcr缺少富集pip2的能力，故表现为多阈值效应。该研究从一个崭新的角度为记忆性b淋巴细胞在识别病原体抗原后，展现的快速高效的免疫活化以及后续增强的记忆性抗体应答提供了新的解释。为b淋巴细胞的免疫识别、免疫活化和免疫调节研究提供了新的研究思路，帮助人们进一步理解自身免疫疾病，从而对探索相关疾病的致病机理、以及药物疫苗研发等重要工作提供了新的理论依据。
刘万里研究组一直致力于使用新型的高速高分辨率的活细胞单分子荧光成像技术，结合传统的分子免疫学、生物化学和生物物理学研究手段，对b淋巴细胞的免疫活化及相关疾病的分子机制进行研究。继2013年在《免疫学杂志》(journal of immunology)，2015年在《欧洲免疫学杂志》(european journal of immunology)，和2015年、2017年两次在《elife》杂志上发表b淋巴细胞的免疫活化受到机械力调控的相关论文后，这一新成果是他对该领域的又一贡献。该研究由国家自然科学基金委、科技部提供经费支持。
论文链接：
图. 基于记忆性b淋巴细胞受体胞内区富集磷脂酰肌醇4,5-二磷酸具有超低机械力活化阈值的机制概念手绘图 （原稿：清华大学赵兴旺）
图.记忆性b淋巴细胞受体（igg-bcr）胞内区富集磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（pip2）具有超低机械力活化阈值的卡通模式图
