2024年10月29日，清华大学生命学院、cls生命中心、免疫学研究所、膜生物学全国重点实验室、教育部蛋白质科学重点实验室的刘万里与合作者在国际免疫学顶级期刊《免疫学》（immunity）发表研究论文《ighg1 mrna多聚腺苷化和m6a修饰维持抗体分泌细胞中igg1抗体的稳态》（progressive polyadenylation and m6a modification of ighg1 mrna maintain igg1 antibody homeostasis in antibody-secreting cells），揭示igg抗体稳态调控的新机制，并探索其在自身免疫疾病的发病和治疗中的潜在价值。
修昔底德在两千五百年前描述了雅典城的瘟疫：染病而垂死的病人只能由康复者照顾，这些康复者不再害怕感染，因为他们清楚幸存者不会再度被瘟疫致命感染。两千五百年后，现代免疫学逐渐解析了其生物学原理：病原体感染后，初始b细胞产生抗体抵御病原体，康复者获得记忆性b细胞，可快速产生igg抗体对抗相同病原体。基于此原理，人类清除了天花病毒，有效控制了多种传染病。
在b细胞中，膜结合型和分泌型免疫球蛋白的重链（igh）来源于同一基因座。在抗体分泌细胞（ascs）中，sec igh mrna占主导，通过多聚腺苷酸化加工从mem igh转录转换为sec igh转录。然而，在初始型和记忆性b细胞中，mem igh mrna占主导地位。ascs中igh转录增加使得剪切和加尾机制能够利用分泌型特异性poly(a)位点，但mem igh向sec igh的具体转换机制仍不清楚。
基于上述科学问题，论文团队联合攻关，发现igg1重链转录本（igg1 heavy chain transcripts，ighg1）mrna的逐渐加尾和m6a修饰在ascs中对igg1抗体的稳态维持至关重要。作为m6a-reader的ythdf1的缺失会减弱asc中ighg1 mrna的半衰期，从而减少igg1 ascs中的igg1蛋白丰度，最终导致免疫后igg在血清中含量的下降。更重要的是，研究团队还发现了一个此前未被研究的剪接中间体（intermediate ighg1），揭示其为受到m6a修饰的主要的ighg1亚型。m6a修饰和ythdf1的核定位均是维持ascs中高ighg1转录本丰度的关键因素，ighg1与ythdf1共同形成类似核糖核蛋白（ribonucleoprotein，rnp）颗粒的结构。该结构的形成和维持对igg1抗体稳态有至关重要的作用。上述数据揭示浆细胞妙用乾坤，采取以方寸赢朝夕的哲学，来稳妥处理潜在的高度同质化的ighg1 mrna所造成的细胞内质网应激（er stress）的严峻问题（图1）。
图1 ascs通过整合ighg1 mrna加工修饰维持igg抗体转录本稳态
为探索上述机制的临床价值，研究团队聚焦于顽固的sle。结果发现，ythdf1在sle患者ascs中过表达（图1），单细胞测序揭示一个高ythdf1表达的ascs亚群（asc-c4）在sle患者中显著增加，并在接受免疫抑制治疗后回归至正常水平。小鼠sle模型实验表明，阻断ythdf1与m6a的相互作用可有效缓解sle症状，减少自身抗体的产生，显示ythdf1-m6a通路在自体免疫疾病治疗中的潜力。
清华大学生命学院2018级博士生王昱为论文第一作者，博士后张少存为共同第一作者。清华大学生命学院、cls生命中心、免疫学研究所、膜生物学全国重点实验室、教育部蛋白质科学重点实验室的刘万里教授是论文的首要通讯作者（lead corresponding author），清华大学医学院徐萌研究员和生命学院博士后张少存是本文的共同通讯作者（co-corresponding author）。研究过程得到来自清华大学医学院祁海教授，合肥综合性国家科学中心大健康研究院童佩研究员，中科院生物物理所侯百东研究员，武汉大学周宇教授，西湖大学谢琦研究员，北京大学邹鹏研究员和北京大学人民医院风湿免疫科栗占国教授和孙晓麟研究员的大力支持。
相关领域的国内外专家点评（按姓氏笔画排序）
点评 | 田志刚（中国工程院院士，中国科学技术大学教授）
免疫系统中抗体分泌细胞（ascs）的稳态调控在抗体应答和自身免疫疾病中扮演关键角色。2024年10月29日，清华大学生命学院、免疫学研究所、膜生物学全国重点实验室、教育部蛋白质科学重点实验室的刘万里教授及其团队在《immunity》期刊上发表了题为《progressive polyadenylation and m6a modification of ighg1 mrna maintain igg1 antibody homeostasis in antibody-secreting cells》的研究论文。该研究聚焦于ascs，揭示了igg1编码mrna的m6a修饰与抗体转录后调控的关键联系，并发现ythdf1在igg1抗体稳态维持中的重要作用，为其在系统性红斑狼疮（sle）中的治疗潜力提供了新的视角。
研究团队在sle患者样本中发现了高表达ythdf1的ascs亚群，并确认该亚群在疾病的发病和进展中发挥了关键作用。临床样本分析显示，在sle患者中，ythdf1的高表达与疾病严重程度密切相关。进一步的单细胞分析揭示，高表达ythdf1的ascs亚群在sle患者接受免疫抑制剂等治疗后显著减少，表明其在sle病理进程中具有潜在的治疗价值。通过小鼠sle模型的实验，研究团队进一步验证了阻断ythdf1与m6a相互作用的效果，发现其能有效缓解sle症状，减少自身抗体的产生，显示出ythdf1-m6a通路作为治疗靶点的巨大潜力。
研究揭示ythdf1-m6a通路在ascs中特定亚群的功能及其在igg1抗体生成中的调控作用，为理解ascs在sle中的致病机制提供了新的视角。ythdf1的过表达可能是免疫系统对sle持续性刺激的代偿性反应，但这种反应在病理进程中或将加剧疾病。因此，靶向高表达ythdf1的ascs不仅为探索自身免疫疾病的分子机制提供了新方向，也为开发以ascs为靶点的治疗策略奠定了重要基础。
这项研究整合基础免疫学、临床免疫学、rna生物学、分子成像学、分子细胞生物学、计算生物学和风湿病学等交叉学科的各自优势资源和思维，通过对ascs中特定亚群的深入探索，为包括sle在内的自身免疫疾病的精准治疗提供了新方向，并为新型免疫调节药物的设计提供了坚实的理论支持。
点评 | 吴玉章（中国工程院院士，中国人民解放军陆军军医大学教授）
b细胞通过表面的抗原受体（bcrs）识别抗原，并在接触抗原后激活，最终分化为抗体分泌细胞（ascs），产生特异性抗体。初始型b细胞主要介导初次免疫反应，而记忆b细胞则通过类别转换后的igg-bcr在再次抗原暴露时快速应答并维持高滴度抗体反应。深入研究igg-bcr的分子特征及ascs中igg抗体的稳态维持机制，对理解b细胞的免疫应答有重要意义，尤其在疫苗研发和优化免疫应答策略方面有潜在应用价值。
2024年10月29日，清华大学生命学院、免疫学研究所的刘万里教授与合作者在《immunity》期刊发表题为《progressive polyadenylation and m6a modification of ighg1 mrna maintain igg1 antibody homeostasis in antibody-secreting cells》的研究论文。此工作围绕ythdf1作为m6a修饰在b细胞终末分化亚群ascs中的主要识别蛋白，揭示其对igg抗体稳态维持具有重要调控作用。论文揭示ythdf1通过识别m6a修饰，调控igg抗体编码mrna（ighg1）的胞内稳态，并提出此分子机制是维持ascs中的igg抗体高效产生的关键。该研究提出ythdf1与m6a修饰后的igg编码mrna在核糖核蛋白颗粒中的相互作用，为抗体的转录后调控机制提供了新思路，这项工作也揭示ythdf1在抗体应答稳态维持中扮演了一个重要的分子调控角色，为深入理解抗体产生的分子机制提供了重要线索。
该研究进一步揭示了ythdf1介导的igg1抗体稳态维持机制，特别是其对m6a修饰的调控作用，强调了转录后调控在抗体生成中的重要性。ascs中ythdf1对mrna稳定性的调控作用，为疫苗研发中的抗体持久性提供了理论支持。通过精准调控ascs中抗体的生成，有望增强疫苗诱导的长效抗体应答，从而提高疫苗的保护力和免疫记忆效力。这项发现使研究人员对通过调控转录后水平来优化抗体应答有了新的理解，为疫苗免疫反应的增强提供了潜在的策略。
此外，该研究对自身免疫疾病的治疗价值也进行了探索。ythdf1在sle患者中的高表达，为自身免疫疾病的治疗提供了潜在靶点。在sle等疾病中，异常的免疫应答常加重病情。研究发现ythdf1的过度表达与自身抗体的产生密切相关，提示靶向ythdf1-m6a通路的干预策略可能减少自身抗体的生成，从而缓解疾病症状。这一干预策略不仅为自身免疫疾病治疗提供了新的可能性，也为疫苗接种后如何避免不必要的自身免疫反应提供了参考。
总结而言，该研究在抗体稳态调控和自身免疫疾病的发病机制方面迈出了关键一步，不仅深化了我们对b细胞免疫功能的理解，也为疫苗免疫反应的优化和自身免疫疾病治疗提供了宝贵的理论支持。未来的研究如能进一步揭示ythdf1及其通路在免疫应答中的更广泛作用，将为抗体工程、疫苗研发和免疫疾病治疗带来更多突破性进展。
点评 | 何川（沃尔夫奖得主，芝加哥大学john t. wilson讲席教授）
自然界中rna上存在超过150种化学修饰，其中n6-甲基腺苷（m6a）作为一种重要的表观遗传修饰，其在基因表达调控中的地位逐渐受到重视。rna的m6a修饰在多种生物学过程中发挥关键作用，包括mrna的加工、核输出、稳定性和翻译效率，这些过程对基因的时间和空间表达调控至关重要。
2024年10月29日，清华大学生命学院、cls生命中心、免疫学研究所刘万里教授及其合作者揭示了igg重链编码mrna的稳态维持与m6a修饰的紧密关系，阐明了rna化学修饰在适应性免疫调控中的重要作用。研究发现，ythdf1通过识别和稳定m6a修饰的ighg1 mrna，有效促进了igg1抗体的持续分泌。这一发现进一步扩展了我们对表观遗传调控在适应性免疫中的作用的理解。
研究亮点之一在于揭示了ythdf1在抗体分泌细胞（ascs）中作为关键调控因子的功能，通过形成稳定的核糖核蛋白复合体，有效维持了igg1抗体的稳态。这揭示了一个有趣的ythdf1新的功能，也进一步证明ythdf蛋白之间有不同的功能。不仅深化了我们对表观遗传修饰在抗体产生中的作用的认识，还表明rna修饰和rna结合蛋白的相互作用在维持抗体的高效表达中至关重要。
研究还发现ythdf1在系统性红斑狼疮（sle）中的过表达与疾病进展相关。阻断ythdf1与m6a的相互作用可减轻sle症状，降低自身抗体的产生，表明ythdf1-m6a通路可能是自体免疫疾病的一个治疗靶点。
这项研究具有多层次的科学意义。首先，它明确了ythdf1在igg1抗体稳态维持中的核心作用，展现了表观遗传调控对适应性免疫的影响。其次，研究还表明通过表观遗传干预来缓解自身免疫疾病的新策略，这为突破传统免疫抑制疗法的局限性提供可能。
从表观遗传的角度来看，本研究展示了rna修饰如何作为表观遗传信息的载体，在细胞命运和功能调控中发挥作用。m6a修饰及其识别蛋白在rna水平上执行类似的调控功能，揭示了ythdf1在核内的一个新功能。这些发现为深入理解表观遗传调控如何连接环境信号与基因表达提供了重要的新视角，同时也为表观遗传在自体免疫病理机制中的应用提供了理论依据。
